近年來(lái)，發(fā)現越來(lái)越多的制藥企業(yè)在凍干產(chǎn)品申報過(guò)程中陸續收到FDA或GMP的質(zhì)疑和挑戰。

為了方便大家更清楚監管部門(mén)的要求，從而加快審查和批準流程，本文將為大家詳細解讀發(fā)表在“The AAPS Journal”的關(guān)于美國FDA申報的監管報告“A Regulatory Perspective on Manufacturing Processes Pertaining to Lyophilized Injectable Products”。

摘要

凍干，也稱(chēng)為凍干，是一種脫水過(guò)程，旨在延長(cháng)可注射藥品的貨架壽命。在這里，我們提供了針對凍干注射劑產(chǎn)品制造過(guò)程的監管考慮。具體而言，我們提供了對每個(gè)單元操作的一般討論，包括配制、過(guò)濾、灌裝和凍干，從監管角度看以幫助制藥行業(yè)建立可靠的制造過(guò)程。

另外，我們提供了一份從263份新藥申請（NDAs）和簡(jiǎn)化新藥申請（(ANDAs）中挑選出的凍干注射劑產(chǎn)品制造相關(guān)缺陷清單。我們希望本報告中提供的信息能幫助申請者避免在監管提交中出現一些常見(jiàn)的制造相關(guān)缺陷，從而讓高質(zhì)量的凍干制藥品迅速面向公眾。

導言

從制藥制造商的角度看，每種藥物產(chǎn)品都被認為是特別的，需要完全不同的工藝參數來(lái)建立并保持其在擬定貨架壽命中的質(zhì)量。凍干注射劑產(chǎn)品，在2015年占所有新注射劑藥品的一半，也不例外。根據國際和諧會(huì )議（ICH）Q8(R2)的規定，制藥開(kāi)發(fā)的目標是設計一個(gè)質(zhì)量穩定的產(chǎn)品和其制造過(guò)程，以持續地提供產(chǎn)品預期的性能。然而，盡管ICH Q8(R2)中建議的指導，美國食品藥品監督管理局（FDA）藥品制造評估辦公室（OPMA）發(fā)出的與制造相關(guān)的缺陷，在凍干注射劑產(chǎn)品申請中卻常常被觀(guān)察到。

在本文中，我們討論了在供OPMA評估的監管提交中識別出的常見(jiàn)制造相關(guān)的缺陷。本研究的目的不在于提供一個(gè)逐一討論申請者可以進(jìn)行的潛在研究，以使所建立的凍干產(chǎn)品具有所期望的質(zhì)量，而是通知申請者關(guān)于在凍干注射劑產(chǎn)品制造過(guò)程中使用的每個(gè)單元操作中發(fā)現的常見(jiàn)缺陷。開(kāi)發(fā)研究的設計應基于申請者內部的風(fēng)險評估策略以及與類(lèi)似產(chǎn)品的任何先前經(jīng)驗。然而，為了避免FDA發(fā)出大量缺陷的負擔，申請者應清楚地提供關(guān)于產(chǎn)品是如何開(kāi)發(fā)的、以及如何利用開(kāi)發(fā)數據和風(fēng)險評估來(lái)減輕與商業(yè)生產(chǎn)過(guò)程相關(guān)的任何風(fēng)險的細節。

方法

對于2015年至2019年收到的263份凍干注射劑產(chǎn)品的監管申請，我們在FDA的內部數據庫中進(jìn)行了搜索，以查找與制造相關(guān)的缺陷。

本研究調查了原始申請以及后續修訂內容。根據生產(chǎn)凍干注射劑產(chǎn)品所需的常用單元操作，根據OPMA發(fā)布的缺陷，將其分類(lèi)為四個(gè)類(lèi)別：混合、過(guò)濾、灌裝和凍干。每個(gè)類(lèi)別中的缺陷提取為在具有尚未解決的制造相關(guān)缺陷的提交中觀(guān)察到的缺陷總數的百分比。

結果與討論

如圖1a所示，從2015年至2019年收到的監管提交中，超過(guò)90%為ANDA，而不到10%為根據聯(lián)邦《食品、藥品和化妝品法案》第505(b)(1)或505(b)(2)節提交的NDA。發(fā)現在此研究中調查的263個(gè)監管提交中，218個(gè)（即199個(gè)ANDA和19個(gè)NDA）中存在與制造相關(guān)的缺陷。如圖1b所示，在這218個(gè)提交中觀(guān)察到的最常見(jiàn)的制造相關(guān)缺陷涉及到凍干（56.4%），其次是灌裝（40.4%），混合（33.0%）和過(guò)濾（17.4%）。需要注意的是，這些百分比的總和超過(guò)100%，因為一些缺陷涵蓋了多個(gè)單元操作。

圖1：展示的在本研究中調查的263個(gè)監管提交中包括原始申請和修訂申請。對相應監管提交觀(guān)察到的與制造相關(guān)的缺陷（即263次提交約占83％，包括199個(gè)ANDA和19個(gè)NDA）均被歸類(lèi)為凍干注射劑產(chǎn)品所需的單元操作。提交中多個(gè)單元操作觀(guān)察到的缺陷所占百分比總和超過(guò)100。

鑒于篇幅原因，如下將重點(diǎn)討論凍干單元操作及其相關(guān)關(guān)注點(diǎn)。

冷凍干燥

導致凍干注射制劑批準延誤的主要原因之一是歸因于凍干周期的開(kāi)發(fā)不足。預計開(kāi)發(fā)研究應包括對藥物產(chǎn)品配方的全面表征，以確定關(guān)鍵的配方溫度（即結晶系統的共晶溫度，最大凍濃度溶質(zhì)的玻璃化轉變溫度或非晶系統的塌陷溫度），而建議的凍干周期應設計應對這些溫度。

申請人常用的確定關(guān)鍵配方溫度的方法包括差示掃描量熱法（DSC）、阻抗分析（如：Lyotherm）和凍干顯微鏡（如：Lyostat) 檢查。在對藥物產(chǎn)品配方進(jìn)行熱分析時(shí)，申請人應確定是否進(jìn)行冷凍后退火，以減輕與潛在的瓶子斷裂風(fēng)險相關(guān)的問(wèn)題，這可能是由于溶質(zhì)或配方中的水結晶不完全而導致的。未能提供必要的數據以對建議的凍干過(guò)程的藥物產(chǎn)品配方進(jìn)行全面表征將導致發(fā)現缺陷。

對藥物產(chǎn)品配方的熱分析經(jīng)常揭示，申請人錯誤解釋了DSC研究的結果（例如，將冰熔化作為玻璃化轉變溫度）。確定了關(guān)鍵的配方溫度后，申請人被期望建立冷凍和初級干燥期間使用的關(guān)鍵工藝參數。雖然冷凍及對應的冰核形成事件對后續的干燥過(guò)程有重要影響，但與凍干周期的冷凍步驟相關(guān)的缺陷較少見(jiàn)。然而，申請人理解設備性能的限制對于實(shí)現任何用于注冊批次或擬用于商業(yè)生產(chǎn)的凍干設備的相似冷凍速率至關(guān)重要。

值得注意的是，最常見(jiàn)的凍干相關(guān)缺陷之一是缺乏對初級和次級干燥終點(diǎn)的理由。鑒于過(guò)早進(jìn)行次級干燥可能導致餅塌陷或融化，申請人應在確定初級干燥終點(diǎn)方面表現出良好的理解。然而，值得注意的是，申請人努力監測產(chǎn)品溫度或凍干進(jìn)展在商業(yè)生產(chǎn)規?；媱澲胁⒉怀Ｒ?jiàn)。商業(yè)生產(chǎn)過(guò)程驗證期間應采用統計上可靠的取樣計劃，因為這是減輕與位置相關(guān)的瓶子異質(zhì)性風(fēng)險的必要條件之一。瓶子之間的差異可能是由于與瓶子的傳熱系數和餅升華阻力相關(guān)的升華速率的差異引起的。因此，取樣計劃應對凍干室內不同位置的瓶子進(jìn)行評估，并包括邊緣瓶和中心瓶。取樣計劃至少應包括外觀(guān)、含水量和復溶時(shí)間的測試，因為這些藥物產(chǎn)品質(zhì)量屬性經(jīng)常與不良的凍干事件（如餅塌陷）相關(guān)聯(lián)。當不計劃進(jìn)行商業(yè)生產(chǎn)規?；瘯r(shí)，應從注冊批次提供批次一致性研究的結果。

重要提示

從實(shí)驗室規模凍干設備開(kāi)發(fā)的凍干循環(huán)可能不適用于規?；a(chǎn)凍干設備。在充分了解設備能力的基礎上，申請人應確定所有關(guān)鍵的與規模相關(guān)的操作參數（例如不同階段的凍干溫度、升降速率、持續時(shí)間和壓力等），并提供基于科學(xué)數據的規?；呗?，以確保產(chǎn)品在實(shí)驗室規模和生產(chǎn)規模凍干設備之間具有相同的熱歷史。此外，在從實(shí)驗室規模凍干設備轉向生產(chǎn)規模凍干設備的過(guò)程中，不應忽視熱傳遞特性（例如瓶子的傳熱系數和/或局部腔室壓力的空間變化）以及凍結速率（例如對餅升華阻力的影響）之間的差異。此外，申請人應了解擬提議的凍干機的裝載能力（全裝載與部分裝載）。例如，在規?；^(guò)程中，鑒于凍干機的裝載條件是一個(gè)重要的工藝變量，應在商業(yè)生產(chǎn)中減少潛在過(guò)載風(fēng)險。表1中列出了與凍干相關(guān)的常見(jiàn)缺陷。

表 1. 常見(jiàn)引用的與凍干相關(guān)缺陷示例

我們注意到用于制備展示批次的凍干循環(huán)配方將在無(wú)論批次大小如何都將用于商業(yè)生產(chǎn)。針對您的凍干放大計劃，請解決以下問(wèn)題：

1

凍干的關(guān)鍵工藝參數（如層板溫度、升溫速率和腔室壓力）應調整以在批量生產(chǎn)中隨著(zhù)批次大小增加獲得相同的產(chǎn)品質(zhì)量。提供適用于商業(yè)生產(chǎn)的已建立凍干循環(huán)的科學(xué)依據。

2

對于提議使用的凍干機，提供每個(gè)托盤(pán)的瓶數、每個(gè)層板的托盤(pán)數和每個(gè)腔室的總層數量的詳細信息，以備放大使用。

3

證明是否已經(jīng)采取足夠的控制措施來(lái)確定放大期間初步干燥的終點(diǎn)。

4

鑒于在凍干過(guò)程開(kāi)發(fā)和放大中，凍干機負載條件是一個(gè)重要的過(guò)程變量，請解釋在商業(yè)生產(chǎn)中如何根據您提出的凍干機負載條件減輕潛在凍干機超載（即堵塞流、冷凝器超載）的風(fēng)險。

5

提供用于擬定商業(yè)批次的詳細取樣計劃，以充分捕捉不同位置的每個(gè)層板上瓶子的變異性或均勻性，與藥品關(guān)鍵質(zhì)量特性相關(guān)。此外，根據提議的取樣計劃調整主批記錄。

請提供有關(guān)擬議藥物產(chǎn)品設計的凍干過(guò)程開(kāi)發(fā)的額外信息。希望了解關(guān)鍵工藝參數，如層板溫度和腔室壓力是如何建立的。解決以下與擬議凍干過(guò)程表征相關(guān)的問(wèn)題：

1

解釋初步干燥期間使用的層板溫度是如何相對于玻璃態(tài)轉變溫度（Tg′）和塌陷溫度（Tc）確定的。包括任何熱分析數據以支持這一合理性。

2

提供展示批次每次制備的期間持續記錄的層板溫度和腔室壓力的干燥圖表。此外，提供壓力上升數據以證明確定初步和二次干燥終點(diǎn)的合理性。

3

提供展示批次開(kāi)發(fā)研究期間使用的每個(gè)托盤(pán)的瓶數、每個(gè)層板的托盤(pán)數和每個(gè)腔室的總層板數的詳細信息。為提議的商業(yè)批次提供相同信息。

4

為商業(yè)批次提供詳細的取樣計劃，以充分捕捉不同位置的每個(gè)層板上瓶子的變異性或均勻性，與藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)。

5

注意到雖然在您的凍干循環(huán)中未包括退火步驟，但在冷凍過(guò)程中甘露醇結晶對減少瓶子破裂的風(fēng)險至關(guān)重要。就在凍干和存儲過(guò)程中如何安置控制措施以減輕與瓶子破裂相關(guān)風(fēng)險發(fā)表評論。

除了與單元操作相關(guān)的缺陷之外，我們將在下一部分中介紹凍干注射劑產(chǎn)品應用的其他制造方面的監管考慮，包括制造時(shí)間、產(chǎn)量、批量和視覺(jué)檢查，請持續關(guān)注萊奧德創(chuàng )，我們講繼續更新更多關(guān)于凍干的干貨知識內容。

1

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萊奧德創(chuàng )面向生物制藥、食品科學(xué)等各個(gè)領(lǐng)域行業(yè)客戶(hù)，提供凍干研發(fā)、放大、委托生產(chǎn)及培訓等服務(wù)。

前期研發(fā)

● 產(chǎn)品配方特征研究:共晶點(diǎn)溫度(Te)、塌陷溫度(Tc)、玻璃態(tài)轉化溫度(Tg'、Tg)測定等；

● 實(shí)驗室工藝開(kāi)發(fā)：凍干工藝開(kāi)發(fā):凍干制劑配方開(kāi)發(fā)，工藝確定，申報材料撰寫(xiě)；

● 凍干工藝優(yōu)化：利用中試凍干機上獨家PAT工具優(yōu)化及縮短工藝；

● 凍干產(chǎn)品質(zhì)量指標測試：水分含量，凍干餅韌度分析；

● 咨詢(xún)服務(wù)：如產(chǎn)品外觀(guān)問(wèn)題、產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題、其他troubleshooting等；

工藝放大/技術(shù)轉移

● 凍干工藝轉移/放大: 遠程技術(shù)指導+現場(chǎng)服務(wù)；

● 小批量?jì)龈缮a(chǎn)(NON-GMP)，臨床一期生產(chǎn)（GMP）；

其他業(yè)務(wù)

● 企業(yè)小團隊線(xiàn)上線(xiàn)下培訓服務(wù)：凍干原理，工藝開(kāi)發(fā)，設備使用維護等；

● 凍干設備租賃服務(wù)。

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萊奧德創(chuàng )凍干工場(chǎng)

中國(上海)自由貿易試驗區富特南路215號

自貿壹號生命科技產(chǎn)業(yè)園4號樓1單元1層1002室

德祥科技

德祥科技有限公司成立于1992年，總部位于中國香港特別行政區，分別在越南、廣州、上海、北京設立分公司。主要服務(wù)于大中華區和亞太地區——在亞太地區有27個(gè)辦事處和銷(xiāo)售網(wǎng)點(diǎn)，5個(gè)維修中心和2個(gè)樣機實(shí)驗室。

30多年來(lái)，德祥一直深耕于科學(xué)儀器行業(yè)，主營(yíng)產(chǎn)品有實(shí)驗室分析儀器、工業(yè)檢測儀器及過(guò)程控制設備，致力于為新老客戶(hù)提供更完善的解決方案。公司業(yè)務(wù)包含儀器代理，維修售后，實(shí)驗室咨詢(xún)與規劃，CRO凍干工藝開(kāi)發(fā)服務(wù)以及自主產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)、銷(xiāo)售、售后。與高校、科研院所、政府機構、檢驗機構及知名企業(yè)保持密切合作，服務(wù)客戶(hù)覆蓋制藥、醫療、商業(yè)實(shí)驗室、工業(yè)、環(huán)保、石化、食品飲料和電子等各個(gè)行業(yè)及領(lǐng)域。

2009至2021年間，德祥先后榮獲了“最具影響力經(jīng)銷(xiāo)商”、“年度最佳代理商“、”年度最高銷(xiāo)售獎“等殊榮。我們始終秉承誠信經(jīng)營(yíng)的理念，致力于成為優(yōu)秀的科學(xué)儀器供應商，為此我們從未停止前進(jìn)的腳步。

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