凍干，作為一種提高藥物穩定性的生產(chǎn)工藝，被用于很多藥物，特別是注射劑藥物的生產(chǎn)，它包括預凍，真空條件下凍結水分的去除以及后續未凍結殘余水分的去除。由于整個(gè)過(guò)程耗時(shí)較長(cháng)，周期從1-7天不等，并且需要反復進(jìn)行不斷調整工藝參數，造成效率低下，在實(shí)際的操作過(guò)程中，遠非采用最佳的條件來(lái)達到最高的效率。
最佳的條件被定義為在凍干設備允許的能力范圍內，確保獲得可接受的產(chǎn)品質(zhì)量時(shí)，干燥時(shí)長(cháng)最短的工藝參數。
Q
如何確定最佳的工藝條件？
近年來(lái)，通過(guò)應用一次干燥空間設計來(lái)確定最佳的工藝條件。典型的空間設計圖如圖1所示，在這個(gè)圖形中，橫坐標是腔體真空度，縱坐標是升華速率，黑色的是可控的層板溫度等溫線(xiàn)，紅色的是不可控的產(chǎn)品溫度等溫線(xiàn)，藍色的是凍干設備可以支持的最大升華能力曲線(xiàn)，那么利用跟這個(gè)圖形，建立了凍干過(guò)程中可控的過(guò)程參數和不可控的產(chǎn)品參數以及于所使用的設備性能之間的關(guān)系，更加一目了然。
圖1：典型的凍干一次干燥工藝空間設計圖
在這個(gè)設計空間中，有兩條邊界線(xiàn)，一條是跟產(chǎn)品相關(guān)的，產(chǎn)品允許的最高溫度等溫線(xiàn)；另一條是跟設備相關(guān)的，設備允許的最大升華能力曲線(xiàn)。
今天我們重點(diǎn)聊一下后者。設備的最大升華能力取決于多種因素，包括設備的制冷能力，冷阱的比表面積，層板能達到的最高溫度等。
* 然而，大多數的凍干設備采用的是外置式冷凝器，設備的升華能力受產(chǎn)品腔和冷阱腔通道中聲速的限制，聲速是給定橫截面積通道中可允許的最大的流速。當水蒸氣流速接近聲速（-25℃時(shí)約為390m/s）時(shí)，在給定的腔體壓力下，水蒸氣在管道中的流速達到了最大值，并與管道下游的壓力，也就是冷凝器的壓力無(wú)關(guān)。這種現象我們稱(chēng)為氣流受阻，在設計空間圖中，設備的最大升華能力跟腔體壓力呈線(xiàn)性關(guān)系。
Q
為什么設備的升華能力非常重要？
關(guān)于凍干設備氣流受阻參考文獻很少。Patel等人描述了使用產(chǎn)品腔壓力與冷阱腔壓力的比值作為氣流受阻的指標，閾值為2.5。當壓力比值大于2.5時(shí)，表示發(fā)生了氣流受阻。因此在某些凍干設備上，除了產(chǎn)品腔安裝有雙真空計外，在冷阱腔同樣也裝有真空計，可以便于我們監測氣流受阻點(diǎn)。
Searles曾指出由于氣流受阻造成的設備能力限制是放大化的不確定性來(lái)源。特別對于激進(jìn)的，穩健的工藝條件的配方，具有較高的產(chǎn)品上線(xiàn)溫度或者較低的真空度或者兩者同時(shí)具備，設備的升華能力就顯得非常重要，因此，在工藝開(kāi)發(fā)的時(shí)候應該考慮到這個(gè)參數，便于后續的工業(yè)放大化。
1
凍干設備最大升華能力的檢測方法
LYO BIOTECH
目前凍干設備最大升華能力的檢測方法有兩種：
● 最小壓力控制法；
● 受阻點(diǎn)測試方法；
TDLAS技術(shù)被用于檢測升華過(guò)程中的水蒸氣質(zhì)量流，安裝在產(chǎn)品腔和冷阱腔之間的通道中，如圖2所示。使用Lyostar3凍干機（SP Scientific industries Inc）進(jìn)行了兩種檢測方法的評估。
最小可控壓力測試方法
將三個(gè)托盤(pán)均裝上2L的水，層板溫度降到-45℃以下，使冰板全部?jì)鼋Y，腔體壓力設定到10mT，啟動(dòng)真空，大多數的實(shí)驗室凍干機無(wú)法控制到這么低的真空值，因此整個(gè)實(shí)驗過(guò)程，一直處于氣流受阻的狀態(tài)，當達到穩態(tài)時(shí)，我們會(huì )獲得一個(gè)在-45℃可以控制的最低的腔體壓力值；層板溫度按照10℃的梯度逐漸升高，記錄在每個(gè)溫度點(diǎn)達到穩態(tài)時(shí)的質(zhì)量流，獲得的數據及曲線(xiàn)見(jiàn)表1及圖3：
表1：最小可控壓力測試法：每個(gè)壓力設定點(diǎn)的層板溫度和質(zhì)量流數據
圖3：最小壓力控制法：壓力和質(zhì)量流隨時(shí)間變化曲線(xiàn)圖
在整個(gè)的實(shí)驗過(guò)程中，腔體壓力不可控，腔體壓力和冷阱壓力的比值大于3:1，這些現象說(shuō)明發(fā)生了氣流受阻。
氣流受阻點(diǎn)測試方法
將三個(gè)托盤(pán)均裝上2L的水，層板溫度降到-45℃以下，使冰板全部?jì)鼋Y，腔體壓力設定為45mT，啟動(dòng)真空，當達到穩態(tài)時(shí)，逐漸增加板層溫度直到觀(guān)察到氣流受阻；設定不同的壓力值，重復這個(gè)過(guò)程，獲得不同壓力設定值下，當氣流受阻時(shí)的層板溫度和質(zhì)量流數據，見(jiàn)表 2和圖4：
表2：氣流受阻點(diǎn)方法：不同壓力下的層板溫度和質(zhì)量流數據
圖4：氣流受阻點(diǎn)方法：腔體壓力和質(zhì)量流隨時(shí)間變化曲線(xiàn)圖
不像最小可控壓力法，這種方法，在整個(gè)過(guò)程中，腔體的壓力一直處于受控狀態(tài)，使用腔體壓力和冷阱壓力比值確定氣流受阻點(diǎn)。
2
總結
圖5：最小可控壓力和氣流受阻兩種方法獲得的凍干設備最大升華能力曲線(xiàn)比較
如圖5所示，使用兩種方法獲得的設備最大升華能力曲線(xiàn)具有很好的吻合性，并且冷阱溫度在整個(gè)實(shí)驗過(guò)程中均維持在-70℃以下，沒(méi)有發(fā)生過(guò)載。
最小可控壓力法更為容易，操作更快捷，使用TDLAS技術(shù)，僅用一次實(shí)驗即可獲得。此外，在測試受阻點(diǎn)時(shí)，盡管腔體壓力和冷阱壓力的比值提示發(fā)生氣流受阻了，但是腔體的壓力仍然處于受控狀態(tài)，因此，最小可控壓力的測試方法更為可靠。
3
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參考文獻
[1] Patel, S. M.; Chaudhuri, S.; Pikal, M. J. “Choked Flow and Importance of Mach I in Freeze drying Process Design”, Chemical Engineering Science, 2010; 65: 5716-5727
[2] Nail SL, Searles JA. Elements of quality by design in development and scale-up of freeze-dried parenterals. BioPharm Int. 2008;21(1):44–52.
[3] Mockus LN, Paul TW, Pease NA, Harper NJ, Basu PK, Oslos EA, et al. Quality by design in formulation and process development for a freeze-dried, small molecule parenteral product: a case study. Pharm Dev Technol. 2011;16(6):549–76.
[4] Searles J. Observation and implications of sonic water vapor flow during freeze-drying. Am Pharm Rev. 2004;7:58–69.
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上海萊奧德創(chuàng )生物科技有限公司專(zhuān)注于提供先進(jìn)的凍干設備應用和制劑開(kāi)發(fā)相關(guān)服務(wù)，依托于合作伙伴加拿大ATS集團SP品牌和英國Biopharma Group等的緊密合作，致力于促進(jìn)中國生物醫藥技術(shù)創(chuàng )新升級，助力中國大健康行業(yè)的持續發(fā)展。萊奧德創(chuàng )在上海及廣州設有實(shí)驗室，擁有專(zhuān)業(yè)的技術(shù)團隊及國內外專(zhuān)家支持體系。
萊奧德創(chuàng )面向生物制藥、食品科學(xué)等各個(gè)領(lǐng)域行業(yè)客戶(hù)，提供凍干研發(fā)、放大、委托生產(chǎn)及培訓等服務(wù)。
前期研發(fā)
● 產(chǎn)品配方特征研究:共晶點(diǎn)溫度(Te)、塌陷溫度(Tc)、玻璃態(tài)轉化溫度(Tg'、Tg)測定等；
● 實(shí)驗室工藝開(kāi)發(fā)：凍干工藝開(kāi)發(fā):凍干制劑配方開(kāi)發(fā)，工藝確定，申報材料撰寫(xiě)；
● 凍干工藝優(yōu)化：利用中試凍干機上獨家PAT工具優(yōu)化及縮短工藝；
● 凍干產(chǎn)品質(zhì)量指標測試：水分含量，凍干餅韌度分析；
● 咨詢(xún)服務(wù)：如產(chǎn)品外觀(guān)問(wèn)題、產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題、其他troubleshooting等；
工藝放大/技術(shù)轉移
● 凍干工藝轉移/放大: 遠程技術(shù)指導+現場(chǎng)服務(wù)；
● 小批量?jì)龈缮a(chǎn)(NON-GMP)，臨床一期生產(chǎn)（GMP）；
其他業(yè)務(wù)
● 企業(yè)小團隊線(xiàn)上線(xiàn)下培訓服務(wù)：凍干原理，工藝開(kāi)發(fā)，設備使用維護等；
● 凍干設備租賃服務(wù)。
400-006-9696
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萊奧德創(chuàng )凍干工場(chǎng)
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德祥科技
德祥科技有限公司成立于1992年，總部位于中國香港特別行政區，分別在越南、廣州、上海、北京設立分公司。主要服務(wù)于大中華區和亞太地區——在亞太地區有27個(gè)辦事處和銷(xiāo)售網(wǎng)點(diǎn)，5個(gè)維修中心和2個(gè)樣機實(shí)驗室。
30多年來(lái)，德祥一直深耕于科學(xué)儀器行業(yè)，主營(yíng)產(chǎn)品有實(shí)驗室分析儀器、工業(yè)檢測儀器及過(guò)程控制設備，致力于為新老客戶(hù)提供更完善的解決方案。公司業(yè)務(wù)包含儀器代理，維修售后，實(shí)驗室咨詢(xún)與規劃，CRO凍干工藝開(kāi)發(fā)服務(wù)以及自主產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)、銷(xiāo)售、售后。與高校、科研院所、政府機構、檢驗機構及知名企業(yè)保持密切合作，服務(wù)客戶(hù)覆蓋制藥、醫療、商業(yè)實(shí)驗室、工業(yè)、環(huán)保、石化、食品飲料和電子等各個(gè)行業(yè)及領(lǐng)域。
2009至2021年間，德祥先后榮獲了“最具影響力經(jīng)銷(xiāo)商”、“年度最佳代理商“、”年度最高銷(xiāo)售獎“等殊榮。我們始終秉承誠信經(jīng)營(yíng)的理念，致力于成為優(yōu)秀的科學(xué)儀器供應商，為此我們從未停止前進(jìn)的腳步。
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