1.塌陷溫度Tc

定義：塌陷溫度 （Tc）是產(chǎn)品粘度降低到無(wú)法支撐自身的三維結構的臨界溫度。

檢測設備：凍干顯微鏡

方法簡(jiǎn)介：

凍干顯微鏡是一臺“微型冷凍干燥機”，測量過(guò)程模擬冷凍干燥過(guò)程，在一個(gè)特殊的冷凍干燥階段利用受控的低壓條件，允許水蒸氣從樣品中升華。凍干顯微鏡是在光學(xué)顯微鏡下觀(guān)察特定樣品或制劑的結構。

除了能夠確定塌陷溫度 （Tc），Biopharma Lyostat5 凍干顯微鏡還能夠測定共晶熔化溫度 (Tm)，識別結晶現象、表皮/結皮形成以及退火對冰晶生長(cháng)的影響和溶質(zhì)結構。

2.玻璃態(tài)轉變溫度（Tg’）

定義：玻璃態(tài)轉變溫度（glasstransition temperature，Tg）是無(wú)定形的凍結混合物從脆性狀態(tài)變?yōu)槿嵝誀顟B(tài)的臨界溫度。

檢測設備：Lyotherm3冷凍狀態(tài)分析儀（靈敏度更高）/DSC

方法簡(jiǎn)介：

Lyotherm是最新的分析技術(shù)、阻抗分析(Impedance analysis)與傳統差熱分析(Differential thermal analysis, DTA)的獨特組合。該儀器可以識別樣品中的電和熱變化，通過(guò)結合差熱分析 (DTA) 和阻抗分析來(lái)得到Tg' ，這使得研究者可以更完整地了解樣品的熱和電特性。這些技術(shù)使用兩種不同的視角來(lái)增強分析數據，為分析提供額外的維度，從而允許使用者進(jìn)行更詳細和更準確的分析。

●   電阻抗：阻抗（Zsinφ）是一個(gè)將電容、電感和電阻信息相結合，組成的與樣品內分子遷移率相關(guān)的指標。阻抗的變化可以識別樣品軟化、穩定化、結晶、玻璃化轉變、熔化和其他相變。

●   DTA：通過(guò)將比較樣品溫度與參考物溫度來(lái)識別關(guān)鍵事件的熱分析方法。對放熱/吸熱、玻璃化轉變和熔化事件的識別收集了有關(guān)阻抗事件的更多信息。

方法比較：

聚合物在發(fā)生玻璃化轉變時(shí)，力學(xué)性能、比熱、比熱容等發(fā)生變化, 因此玻璃轉化溫度可以通過(guò)差示掃描量熱法（DSC）、調制差示掃描量熱法（MDSC）、熱機械分析法（TMA）、動(dòng)態(tài)熱機械分析（DMA）來(lái)檢測; 目前藥物的Tg’常用DSC來(lái)進(jìn)行檢測，它測量的是伴隨玻璃化轉變的熱容變化。但軟化和等溫相變，或非常小的熱足跡的相變，就其性質(zhì)而言用熱分析技術(shù)很難看到。

然而，大多數相變都伴隨著(zhù)分子遷移率的變化，這是由于物理或化學(xué)重新定向導致溶液中的電感、電容和電阻中的一種或多種產(chǎn)生大的波動(dòng)。由于電阻和熱技術(shù)的協(xié)作，Lyotherm可在復雜的解決方案中發(fā)現更多的事件，并且經(jīng)常比DSC識別更多信息。

3.固體玻璃態(tài)轉變溫度Tg

定義：材料從硬脆的玻璃態(tài)轉變?yōu)槿彳浀?，?lèi)似橡膠的高彈態(tài)時(shí)的溫度。

檢測設備：DSC

方法簡(jiǎn)介：

通過(guò)程序控制溫度的變化，在溫度變化的同時(shí)，測量試樣和參比物的功率差(熱流率)與溫度的關(guān)系，進(jìn)而得到測試材料的玻璃化轉變溫度。

4.共晶溫度Teu/共熔溫度Tm

定義：制品預凍過(guò)程中，對于結晶體系，隨著(zhù)溫度降低，當制品達到冰點(diǎn)以下時(shí)，體系中形成冰核，冰核逐漸增長(cháng)，其余溶液中溶質(zhì)的濃度逐漸提高，并在達到過(guò)飽和時(shí)析出結晶，溫度持續降低直至剩余溶液完全固化為冰和溶質(zhì)的結晶混合體，此時(shí)的溫度即為共晶點(diǎn)。

制品干燥過(guò)程中，隨溫度逐漸升高，完全凝固的溶質(zhì)和溶劑開(kāi)始融化，此時(shí)溫度即為共熔點(diǎn)。

檢測設備：

1. DSC（常用）

2.冷凍狀態(tài)分析儀Lyotherm

方法簡(jiǎn)介：

1. 差示掃描量熱法，通過(guò)程序控制溫度的變化，在溫度變化的同時(shí)，測量試樣和參比物的功率差(熱流率)與溫度的關(guān)系，進(jìn)而得到測試材料的共晶共熔溫度。

 冷凍狀態(tài)分析儀Lyotherm采用差熱分析法（DTA）法是利用制品在凍結（或融化）時(shí)，因放熱（或吸熱）而使其自身溫度發(fā)生變化。根據物料的這種物理現象，測得制品的共晶點(diǎn)（共熔點(diǎn)）

5.凍干餅/凍干珠機械強度檢測

檢測設備：

Micropress機械強度測試儀

方法簡(jiǎn)介：

MicroPress是一種可以原位定量測定凍干餅強度和物理特性的儀器。通過(guò)設置參數和分析方法，MicroPress將能夠分析您的凍干餅和凍干珠機械強度。通過(guò)機械擠壓樣品，測得應力和應變數據，從而獲得楊氏模量和破壞時(shí)的最大應力。

研究楊氏模量和破壞時(shí)的最大應力的意義:

●   凍干珠/凍干蛋糕在運輸過(guò)程中保持完好。

●   篩選合適的工藝條件(例如在冷凍過(guò)程中使用的冷卻速度)。

●   篩選合適的輔料成分，使蛋糕更堅固耐用。

●   蛋糕屬性的定量測量可以用于比較，批內/批間一致性。

●   對技術(shù)轉移和放大至關(guān)重要。

●   為遵循QbD方法的法規文件提供豐富數據支持。

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基于對于凍干研發(fā)的一些考量，萊奧德創(chuàng )創(chuàng )建了金字塔凍干培訓平臺：包含了從凍干理論基礎，到配方和工藝開(kāi)發(fā)，再到放大及生產(chǎn)，以及進(jìn)階的設備管理和線(xiàn)上線(xiàn)下專(zhuān)題培訓課程。

課程結合了來(lái)自Biopharma的凍干理論培訓課程體系、來(lái)自于萊奧德創(chuàng )產(chǎn)品經(jīng)理及應用工程師的實(shí)踐經(jīng)驗總結及國內外專(zhuān)家的專(zhuān)題培訓內容。

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