本文根據與萊奧德創(chuàng )產(chǎn)品經(jīng)理采訪(fǎng)總結而出：近期很多客戶(hù)咨詢(xún)體外診斷產(chǎn)品的保存和凍干相關(guān)的問(wèn)題，于是我們請到了萊奧德創(chuàng )的產(chǎn)品經(jīng)理張子航，來(lái)針對大家的疑問(wèn)做一個(gè)集中的介紹。
近兩年隨著(zhù)疫情發(fā)展，大量資金、技術(shù)和人才涌向了診斷行業(yè)，也推動(dòng)了行業(yè)多方面升級。相比于體內診斷（活檢、胃腸鏡等），體外診斷更安全便捷。且體外診斷雖然占據診斷總量90%以上，總費用占比卻2%不到。
近些年，體外診斷接連遇到分子診斷和POCT即時(shí)診斷兩個(gè)重要風(fēng)口，帶來(lái)了整個(gè)行業(yè)繁榮的同時(shí)，也使得大量玩家涌入，造成“同業(yè)內卷”。
市場(chǎng)同質(zhì)化嚴重，甚至連醫院也開(kāi)始提高門(mén)檻。例如很多醫院采購要求產(chǎn)品保質(zhì)期不能低于半年，這對于很多通過(guò)凍融法保存的產(chǎn)品而言是比較困難的，很多醫療設施實(shí)際保存條件也很難達到要求。
那么問(wèn)題來(lái)了！
除了大城市的醫院，其他市場(chǎng)都不做了？
海外市場(chǎng)也只能放棄？
1 、如何滿(mǎn)足IVD產(chǎn)品保存條件？
凍干
什么是凍干技術(shù)？
凍干技術(shù)在制藥行業(yè)已經(jīng)用了幾十年了，在歐美已經(jīng)有了非常成熟的技術(shù)積淀。因此這項技術(shù)同樣也可以被放心應用到體外診斷。
簡(jiǎn)而言之，凍干技術(shù)是將樣品冷凍后除去水分，樣品中固體物質(zhì)留在原地，保持原有的形狀，但是水分含量降到很低（1-5%），這樣的話(huà)活性物質(zhì)不容易失活。
圖1：凍干技術(shù)
原理上講，凍干后的預混液不需要低溫保存，用的時(shí)候只需要水或者緩沖液（buffer）溶解即可。但是很多產(chǎn)品為了保險起見(jiàn)，還是要求低溫，只是說(shuō)要求比凍融保存低很多。
除此之外，相比傳統冷凍預混液，還有以下優(yōu)勢：
· 不需要提前幾小時(shí)融化，隨用隨溶
· 樣品不會(huì )反復凍融，剩余材料可直接放回
· 運輸要求低，不會(huì )一個(gè)環(huán)節出問(wèn)題報廢一整批
· 效期顯著(zhù)延長(cháng)
2、凍干產(chǎn)品的分類(lèi)與應用
針對不同的使用場(chǎng)景，凍干產(chǎn)品大致分為兩個(gè)形式，凍干珠（Lyocake）和凍干餅（Lyobead）。
凍干餅：
通常指在反應管內進(jìn)行原位凍干的凍干產(chǎn)品，冷凍及干燥步驟全部在凍干機腔體內完成，不涉及到樣品在不同容器中的轉移。因為顯而易見(jiàn)的好處，方便，而且配方及工藝的開(kāi)發(fā)會(huì )容易很多。
凍干珠：
需要在外界冷凍成珠后，再轉移至凍干腔體內凍干。更多是應用在一些“樣品不得不移動(dòng)”的場(chǎng)景，比如POCT。
那么為什么POCT卡盒一定要用凍干珠呢？
因為肯定不能直接把卡盒直接放進(jìn)凍干機凍干，先不論傳熱效率，凍干機的容量有限最終會(huì )導致，生產(chǎn)效率過(guò)低。
圖3：POCT卡盒圖示
那么如果要用反應管，就一定要用凍干珠嗎？也不一定，比如下圖就是凍干珠分配到反應管中再使用的案例。
圖4：分配在反應管中的凍干珠
當然大家所關(guān)心的莫過(guò)于，如何為自己的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)一套凍干的方法？
3、凍干的配方與工藝
一個(gè)完整的凍干方法，包括配方和工藝。
配方（Formulation）指的是凍干樣品的成分，這個(gè)成分除了有效成分和溶劑之外，還需要加入一些成分用于保持樣品結構，比如賦形劑、表面活性劑、緩沖劑、保護劑等等。
工藝（Cycle）指的是凍干的程序，就是在什么時(shí)候升溫，什么時(shí)候降溫，壓強多少等等，是輸入凍干機的程序。
配方和工藝缺一不可，且任何對配方和工藝的調整都有可能造成對凍干效果難以預見(jiàn)的影響。
圖5：試錯法，就是不停的試，試到正確結果為準
傳統上凍干開(kāi)發(fā)是以經(jīng)驗法和試錯法為主，就是“試試再說(shuō)”“不行再調嘛”。這句話(huà)我們耳朵都要聽(tīng)出繭子了。但是這樣做真的科學(xué)嗎？
當然不科學(xué)！
FDA早就要求所有使用凍干開(kāi)發(fā)的企業(yè), 必須采用QbD的方式來(lái)開(kāi)發(fā)凍干工藝。當然，這是制藥行業(yè)的規定，但是隨著(zhù)診斷行業(yè)監管日趨完善，診斷行業(yè)要求QbD還遠嗎？
4、QbD的設計理念與優(yōu)勢
關(guān)于凍干開(kāi)發(fā)的QbD不做贅述，詳情請查閱“數圖詳解 如何遵循QbD進(jìn)行工藝設計與優(yōu)化”。
簡(jiǎn)而言之，QbD的設計理念，就是通過(guò)足夠多的數據，在前期建立就建立一個(gè)模型，來(lái)指導凍干開(kāi)發(fā)的方向，避免無(wú)效的試錯。
圖6：QbD方法（Quality by design）
QbD設計的優(yōu)點(diǎn)：
1 數據驅動(dòng)設計；
2 提前確定有效設計空間，避免無(wú)效嘗試；
3 避免開(kāi)發(fā)盲目性，提供對開(kāi)發(fā)方向的指導；
4 提高復現性和方案穩定性；
5 更有利于通過(guò)評審。
5、如何實(shí)現從0到1的凍干開(kāi)發(fā)？
當我們對凍干開(kāi)發(fā)的過(guò)程和成本，以及凍干開(kāi)發(fā)的QbD思想有了認識，再來(lái)談如何具體進(jìn)行開(kāi)發(fā)。
首先，肯定要算的就是ROI（投資回報率），這里我不是財務(wù)專(zhuān)業(yè)人士，就給各位一個(gè)大致的范圍，供大家參考。
圖7：凍干開(kāi)發(fā)成本介紹
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，我們如果要從無(wú)到有的具有凍干能力，主要需要人才團隊、設備、開(kāi)發(fā)與分析投入等幾項。
對于一個(gè)沒(méi)有這類(lèi)經(jīng)驗，或者只依賴(lài)試錯法開(kāi)發(fā)的企業(yè)，該如何選擇呢？
體外診斷凍干一站式解決方案
德祥科技作為有30年歷史的設備供應商，依托豐富的凍干知識經(jīng)驗及龐大的客戶(hù)關(guān)系網(wǎng)，構建了一個(gè)體外診斷凍干的一站式解決方案，為客戶(hù)提供包括設備、咨詢(xún)、CRO委托開(kāi)發(fā)、團隊培訓建設、CDMO委托生產(chǎn)在內的完整體系。
圖8：德祥科技體外診斷凍干一站式解決方案體系
針對凍干入門(mén)級客戶(hù)需求，德祥科技旗下的CRO萊奧德創(chuàng )，提供“凍干開(kāi)發(fā)+培訓”組合方案。為客戶(hù)開(kāi)發(fā)配方及工藝的同時(shí)，對客戶(hù)研發(fā)團隊進(jìn)行培訓。最終交付給客戶(hù)的，除了凍干方法，還有一支受過(guò)理論+實(shí)踐培訓的團隊。
圖9：萊奧德創(chuàng )培訓課程體系
為客戶(hù)開(kāi)發(fā)的凍干方法，萊奧德創(chuàng )將提供從前分析、配方優(yōu)化、工藝驗證、工藝開(kāi)發(fā)到最終工藝放大的完整路徑，為客戶(hù)全程保駕護航。
圖10：萊奧德創(chuàng )凍干方法開(kāi)發(fā)流程
6、萊奧德創(chuàng )優(yōu)質(zhì)開(kāi)發(fā)及分析設備
在上述凍干解決方案中，萊奧德創(chuàng )所使用的的開(kāi)發(fā)及分析設備，為國外精密的設備。
Biopharma部分分析平臺
如對上述所提技術(shù)感興趣歡迎聯(lián)系本文作者
張子航
產(chǎn)品經(jīng)理
應用工程師
作者簡(jiǎn)介：
本科畢業(yè)于南方科技大學(xué)化學(xué)專(zhuān)業(yè)，碩士畢業(yè)于英國曼徹斯特大學(xué)。曾在加拿大、英國等地進(jìn)行國際學(xué)習及科研，從事生物高分子、凍干醫療敷料相關(guān)研究。研究課題主要圍繞凍干工藝開(kāi)發(fā)及優(yōu)化。研究?jì)龈晒に噷Σ牧仙镉H和性及皮下組織復建等性能的改善。接受過(guò)凍干理論體系及實(shí)驗操作的培訓，接受過(guò)外科學(xué)和細胞生物學(xué)的培訓。
聯(lián)系方式
18122021929/17688167919
Ultra小規模生產(chǎn)型凍干機 ?
緊湊型設計，節省空間；可作為一個(gè)獨立或潔凈室配置；盤(pán)型或加塞型可選；選配自動(dòng)液壓壓蓋，提供足夠的壓力可使瓶蓋壓實(shí)；強大的控制系統，在儀器運行之前可進(jìn)行真空泄漏率檢測，確保整個(gè)系統的密封性； 儀器經(jīng)ISO9001認證，符合國際標準及GMP的要求；可根據需要添加各種選配件；一鍵式熱氣除霜，快速方便。
LyoStar高端研發(fā)型凍干機 ?
LyoStar高端研發(fā)型凍干機的設計和制造旨在加快生物制藥產(chǎn)品的上市速度，代表了凍干機工程的重大進(jìn)步。這是一款中試規模的凍干機，基于全尺寸生產(chǎn)冷凍干燥機而設計，支持快速擴大規模，提供強悍的層板溫度控制，快速層板降溫，強悍的過(guò)程準確性和可靠性。它還包括一套過(guò)程分析技術(shù)(PAT)工具，擴展了SP Line of Sight? 技術(shù)，克服了在生物制品開(kāi)發(fā)、擴大規模和制造過(guò)程中的關(guān)鍵凍干挑戰。此外，這款凍干機使用了一種更環(huán)保的冷凍氣體，減少了凍干過(guò)程中的碳排放量。
LYO INNOVATION
萊奧德創(chuàng )
凍干科技，賦能創(chuàng )新
Lyo technology enables innovation
關(guān)于萊奧德創(chuàng )：
上海萊奧德創(chuàng )生物科技有限公司由德祥科技有限公司創(chuàng )辦，專(zhuān)注于提供凍干設備應用和制劑開(kāi)發(fā)相關(guān)服務(wù)。
德祥科技有限公司服務(wù)凍干行業(yè)十余年，在涉及冷凍干燥領(lǐng)域的工藝開(kāi)發(fā)/工藝優(yōu)化/商業(yè)化等各方面擁有豐富的經(jīng)驗，迄今為止已為500+客戶(hù)提供凍干設備及相關(guān)服務(wù)?？蛻?hù)產(chǎn)品類(lèi)型涵蓋：蛋白、抗體、ADC、疫苗、核酸、多肽、脂質(zhì)體、IVD、食品等領(lǐng)域。依托與合作伙伴美國SP Scientific和英國Biopharma Group的緊密合作，掌握凍干理念與技術(shù)，使用先進(jìn)的凍干設備和軟件致力于促進(jìn)中國生物醫藥技術(shù)創(chuàng )新升級，助力中國大健康行業(yè)的持續發(fā)展。
Our Mission :
萊奧德創(chuàng )凍干工場(chǎng)專(zhuān)注于提供先進(jìn)的凍干設備應用和制劑開(kāi)發(fā)相關(guān)服務(wù)，致力于促進(jìn)中國生物醫藥技術(shù)創(chuàng )新升級，助力中國大健康行業(yè)的持續發(fā)展。
Our Vision :
做凍干工藝的創(chuàng )新者，為生物醫藥開(kāi)發(fā)提供完善制劑產(chǎn)品解決方案。