流動(dòng)合成技術(shù)作為助力綠色化學(xué)的重要技術(shù)之一，近年來(lái)得到藥監機構的推崇，FDA和國家制造戰略極力倡導藥品連續化、安全化生產(chǎn)。越來(lái)越多的企業(yè)運用流動(dòng)化學(xué)技術(shù)研發(fā)和生產(chǎn)，不斷推動(dòng)化學(xué)制藥業(yè)連續化生產(chǎn)水平的提升。微通道反應器高效換熱、高效反應、高效傳質(zhì)，無(wú)放大效應，為藥品連續制造創(chuàng )造條件。

連續制造是制藥行業(yè)的大勢所趨，目前自動(dòng)化合成已經(jīng)取得一定的進(jìn)展，但合成路線(xiàn)的設計和實(shí)驗室操作仍需要化學(xué)家大量的手動(dòng)設置和努力來(lái)適應不同的化學(xué)反應類(lèi)型。因此，流動(dòng)化學(xué)設備如何加速小分子化合物的自動(dòng)合成，研發(fā)智能化流動(dòng)化學(xué)平臺成當前的技術(shù)熱點(diǎn)。

1、智能化工藝優(yōu)化

Chemistry Europe上發(fā)表的一篇文章中構建了一個(gè)自?xún)?yōu)化系統，文章中的實(shí)驗通過(guò)軟件控制實(shí)現自動(dòng)化工藝優(yōu)化，能夠快速開(kāi)發(fā)優(yōu)化空間，并在研究競爭目標時(shí)找到合適的反應條件和關(guān)鍵權衡區。在研發(fā)工藝方面，持續優(yōu)化升級，有效提升資源利用率，推動(dòng)節能減排發(fā)展，加強企業(yè)綠色化升級改造。

                                  圖1：反應自?xún)?yōu)化系統的一般流程圖

案例研究反應是苯甲醛（1）和丙酮（2）在反應器溫度T下生成亞芐基丙酮（4）的案例研究。

研究中優(yōu)化的四個(gè)連續變量是丙酮和氫氧化鈉的摩爾當量，反應器溫度(T)和停留時(shí)間(tres)。每次反應的苯甲醛溶液體積是固定的。t的上限被選擇為70°C，以幫助避免丙酮聚合，避免堵塞流動(dòng)路徑。并且嚴格控制反應停留時(shí)間，使得反應器壓力不會(huì )過(guò)高，同時(shí)保持總實(shí)驗在45分鐘內完成。

                          圖2：氫氧化鈉（3）催化的羥醛縮合反應

該系統由定制的MATLAB用戶(hù)界面、商用流動(dòng)化學(xué)系統、采樣和HPLC設備以及自?xún)?yōu)化算法組成，并演示了69小時(shí)內131個(gè)反應的自主不間斷運行。多目標優(yōu)化算法被證明能夠快速開(kāi)發(fā)優(yōu)化空間，并在研究競爭目標時(shí)找到合適的反應條件和關(guān)鍵權衡區。

Vapourtec流動(dòng)化學(xué)設備

圖3：自?xún)?yōu)化系統示意圖，包括Vapourtec流量化學(xué)泵和反應器、四通進(jìn)樣器、HPLC-UV分析和算法反應優(yōu)化，使用基于MATLAB的環(huán)境進(jìn)行控制。BPR：背壓調節器。

Vapourtec對于更復雜和腳本化的應用程序，如自?xún)?yōu)化，一些系統可以通過(guò)其標準軟件包，使用制造商從流行編程環(huán)境中編寫(xiě)的應用程序編程接口（API），以MATLAB或Python等語(yǔ)言進(jìn)行遠程控制。

作為自?xún)?yōu)化系統的一部分，Vapourtec流動(dòng)化學(xué)設備和HPLC分析組件的示意圖如圖3所示。在自定義的MATLAB用戶(hù)界面環(huán)境中，與控制Vapourtec流動(dòng)化學(xué)設備的Flow Commander軟件在該界面中進(jìn)行通信，用戶(hù)選擇優(yōu)化變量并定義其極限、反應物的物理性質(zhì)、HPLC參數、反應規模、優(yōu)化目標和訓練實(shí)驗次數。

根據每種反應物溶液的流速，Flow Commander計算出反應混合物處于穩態(tài)的時(shí)間，并自動(dòng)觸發(fā)進(jìn)樣器，從流動(dòng)路徑中提取樣品，并將其發(fā)送到HPLC系統進(jìn)行分析。HPLC分析完成后，自動(dòng)提取色譜保留時(shí)間和峰面積，計算產(chǎn)率、成本、STY/e因子。將新計算出的值和之前所有的值自動(dòng)輸入到優(yōu)化算法中，由TS-EMO優(yōu)化算法返回優(yōu)化循環(huán)下一個(gè)實(shí)驗的反應條件。然后MATLAB將新的反應條件發(fā)送給Flow Commander，由其自主執行下一個(gè)反應。

在所有實(shí)驗中，苯甲醛溶液(以萘為內標)的體積均保持在用戶(hù)指 定的數量不變。在整個(gè)研究過(guò)程中，只進(jìn)行了一個(gè)實(shí)驗，通過(guò)ML算法進(jìn)行分析和處理，然后生成下一個(gè)實(shí)驗的條件。

2、建立“閉環(huán)”優(yōu)化平臺

新的R系列軟件具有應用程序編程接口的能力，并可以結合Python腳本來(lái)使用OPC服務(wù)器控制系統。使用應用程序編程接口可以建立一個(gè)“閉環(huán)”優(yōu)化平臺。API允許集成外部算法或人工智能，以根據流化學(xué)系統和其他連接設備的反饋和分析進(jìn)行監控、決策和新計算。

將流動(dòng)化學(xué)系統無(wú)縫集成到未來(lái)的AI實(shí)驗室,這是一個(gè)革命性的新產(chǎn)品發(fā)布，處于流動(dòng)化學(xué)行業(yè)技術(shù)進(jìn)步的前沿。

3、關(guān)于Vapourtec 

Vapourtec 

Vapourtec成立于2003年，已有近20年的生產(chǎn)經(jīng)驗。作為專(zhuān)業(yè)生產(chǎn)流動(dòng)化學(xué)系統的廠(chǎng)家，一直致力生產(chǎn)實(shí)驗室級別的流動(dòng)化學(xué)系統的研發(fā)生產(chǎn)。

Vapourtec設計和生產(chǎn)流動(dòng)化學(xué)合成系統持續更新，提供了新的連續化學(xué)合成能力，并且始終保持著(zhù)技術(shù)兼容性，從而使得即使早期的用戶(hù)仍可利用新的技術(shù)發(fā)展提供的優(yōu)勢。

R系列軟件可在電容式觸摸屏或Windows PC上運行。使用直觀(guān)模塊應用程序配置新硬件、泵、質(zhì)量流量控制器和其他設備既簡(jiǎn)單又直接，使您可以直接在現有的流動(dòng)化學(xué)系統上進(jìn)行構建。

4、ACHEMA展

2022年8月22-26日，Vapourtec團隊將參加在德國法蘭克福召開(kāi)的德國阿赫瑪展覽會(huì )（ACHEMA展）。?

此次將展示我們的流動(dòng)化學(xué)設備，包括我們的R系列、E系列和SF-10泵。我們的首 席科學(xué)官Manuel和研究科學(xué)家Victoire都將出席我們的展位，并期待與大家見(jiàn)面。歡迎新老朋友光臨展臺！

參考文獻

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