本文內容節選自Srinivasan, J.M., Sacha, G.A., Kshirsagar, V. et al. Equipment Capability Measurement of Laboratory Freeze-Dryers: a Comparison of Two Methods. AAPS PharmSciTech 22, 53 (2021). https://doi.org/10.1208/s12249-021-01921-2
摘要
TDLAS（tunable diode laser absorption spectroscopy，可調諧二極管激光吸收光譜法）是近年來(lái)在冷凍干燥領(lǐng)域受到關(guān)注的新技術(shù)，它可以實(shí)時(shí)捕捉凍干設備樣品倉和冷阱中間管道的水蒸氣流量，以此提供凍干過(guò)程中關(guān)鍵的產(chǎn)品參數。本文介紹了使用該技術(shù)評價(jià)凍干設備極限性能的兩種方法，相較于傳統測試這兩種方法可以高效直觀(guān)地對設備進(jìn)行評價(jià)，提升凍干工藝轉移和放大時(shí)的安全性。
01凍干的效率 vs 設備限制
冷凍干燥是注射藥物制造中非常重要的環(huán)節，但該過(guò)程效率往往非常低，很多情況下一個(gè)凍干循環(huán)耗時(shí)會(huì )超過(guò)數天。在凍干工藝的開(kāi)發(fā)過(guò)程中使用反復試驗方法通常會(huì )使該過(guò)程原本的低效率變得更糟，并且開(kāi)發(fā)出的工藝條件可能遠非最佳——最佳條件被定義為在保證藥物性能和安全的同時(shí)最小化工藝需要的時(shí)間，并且保證該工藝在生產(chǎn)時(shí)也在設備的能力范圍以?xún)?。近年?lái)，開(kāi)始通過(guò)應用初級干燥的圖形設計空間理念，確定初級干燥的最佳條件。代表性的設計空間如圖 1 所示，y 軸為升華速率，x 軸為凍干機腔體壓力。
▲ 圖1：表示設備性能的曲線(xiàn)（藍色軌跡）作為兩個(gè)邊界之一的代表性設計空間。 紅虛線(xiàn)表示產(chǎn)品溫度等溫線(xiàn)。 紅色實(shí)線(xiàn)表示臨界產(chǎn)品溫度等溫線(xiàn)。 全黑軌跡表示擱板溫度等溫線(xiàn)
設計空間是使用傳熱-傳質(zhì)的第一原理以及小瓶傳熱系數 (Kv) 和干燥產(chǎn)品層在初級干燥過(guò)程中對水蒸氣流動(dòng)的阻力 (Rp) 的測量值構建的。這些等溫線(xiàn)建立了直接控制的過(guò)程變量——擱板溫度和腔室壓力以及產(chǎn)品溫度之間的關(guān)系，這是一個(gè)不受直接控制的關(guān)鍵過(guò)程變量。圖 1 中的設計空間有兩個(gè)邊界：一個(gè)與產(chǎn)品相關(guān)，另一個(gè)與設備相關(guān)。產(chǎn)品溫度等溫線(xiàn)之一（紅色實(shí)線(xiàn)）代表初級干燥過(guò)程中允許的最高產(chǎn)品溫度（通常為塌陷溫度或玻璃轉化溫度）。另一個(gè)邊界（藍色軌跡）是設備性能曲線(xiàn)。該曲線(xiàn)表明，任何凍干機在其支持的最大升華率方面都有限制。限制因素可能是制冷能力、冷凝器表面積或可達到的最大擱板溫度。然而，對于許多使用分離式冷阱設計的凍干機，設備能力受到連接樣品倉腔體和冷阱的管道中音速的限制——音速是恒定截面管道可獲得的最大流速。隨著(zhù)水蒸氣流速接近音速（在-25℃ 時(shí)約為 390 m/s），對于既定的上游（腔室）壓力，通過(guò)管道的質(zhì)量流量達到最大值，并且與下游側的壓力大小無(wú)關(guān)，管道的壓力在這種情況下等同于冷阱壓力。這種現象被稱(chēng)為阻塞流。
阻塞流造成的設備限制是放大過(guò)程中的不確定性來(lái)源。這對于在嚴苛的干燥條件下也能保持穩健的配方尤其重要，因為這種配方在初級干燥期間產(chǎn)品溫度上限較高，或者干燥產(chǎn)品層對水蒸氣流動(dòng)的阻力較低，凍干過(guò)程中更容易接近設備的極限。從中獲得的寶貴經(jīng)驗是，開(kāi)發(fā)凍干工藝時(shí)需要著(zhù)眼于設備用于商業(yè)生產(chǎn)的能力。
而測試凍干機的極限能力并沒(méi)有太多方法，通常使用純水和壓力計進(jìn)行多次實(shí)驗來(lái)作為檢測手段。近年來(lái)，使用TDLAS（tunable diode laser absorption spectroscopy，可調諧二極管激光吸收光譜法，圖2）可提供水蒸汽濃度和氣體流速的實(shí)時(shí)測量，可用于凍干機到達極限時(shí)的質(zhì)量流量數據，為性能測試提供了極大便利，同時(shí)，由于該技術(shù)有延展性，因此可確保商業(yè)化生產(chǎn)時(shí)提供設備性能的可靠數據。
▲ 圖2：TDLAS裝置的示意圖和安裝在凍干機中的照片
02 使用TDLAS技術(shù)測試極限性能的兩種方法
最小可控壓力法
對于最小可控壓力法，測試的凍干機腔體壓力設定為低于可達到的最低壓力。初始擱板溫度為-45°C。在達到穩態(tài)壓力后，記錄水蒸氣的質(zhì)量流量。然后將擱板溫度提高 10°C，并針對多個(gè)擱板溫度設定點(diǎn)重復該過(guò)程。雖然建立一條直線(xiàn)只需要兩個(gè)點(diǎn)，但我們認為較好的做法是收集五個(gè)或六個(gè)壓力的數據。使用最小可控壓力方法可記錄整個(gè)實(shí)驗過(guò)程中阻塞流的出現時(shí)的質(zhì)量流量。
▲ 圖3：干燥過(guò)程中的數據用于繪制隨時(shí)間變化的壓力和質(zhì)量流量的關(guān)系圖。腔室壓力與冷凝器壓力的比率范圍從大約 8:1 到高達 20:1
Searles et al報道了使用腔室壓力與冷凝器壓力的比率作為阻塞流的指標，其中三倍或更高的比率應被視為阻塞流的確認。
阻塞點(diǎn)法
冷凍水盤(pán)后，將系統抽真空并使壓力穩定，當在壓力設定點(diǎn)建立穩定狀態(tài)時(shí)，對擱板溫度進(jìn)行階躍變化，直到觀(guān)察到阻塞流。然后記錄所得質(zhì)量流量，然后建立新的壓力設定點(diǎn)并重復該過(guò)程。
▲ 圖4：壓力和質(zhì)量流量隨時(shí)間變化的曲線(xiàn)圖，使用阻塞點(diǎn)方法和擴展圖顯示當流量在 120 mTorr 的壓力設定點(diǎn)阻塞時(shí)冷凝器壓力“觸底反彈”
參考上圖4中的過(guò)程數據，有兩種方法可以識別阻塞流。一種方法是觀(guān)察腔室壓力是否高于設定點(diǎn)壓力。但有時(shí)這是一個(gè)很容易被忽視的細微變化。一個(gè)更能說(shuō)明阻塞流的指標是冷阱壓力，當控制系統試圖維持腔室壓力設定點(diǎn)時(shí)，有一段時(shí)間質(zhì)量流量和冷凝器壓力都在異相振蕩。在此振蕩期間，隨著(zhù)冷阱壓力降低，質(zhì)量流量增加，反之亦然。在腔室壓力超過(guò)設定點(diǎn)時(shí)，可看到冷阱壓力迅速下降，這是用于控制壓力的氮氣流切斷的點(diǎn)，冷阱壓力“觸底”，表明阻塞流現象的出現。
▲ 圖5：最小可控壓力與阻塞點(diǎn)方法的比較
從結果來(lái)看，兩種方式并沒(méi)有明顯的區別，也證明了TDLAS作為流量檢測工具在不同方法下提供數據的穩定性。
03TDLAS在冷凍干燥中的更多應用
通過(guò)將 TDLAS 測量數據與描述冷凍干燥的完善的傳熱和傳質(zhì)模型相結合，用戶(hù)可以獲得有關(guān)影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數 (KPP) 的信息。
-判斷初級和次級干燥終點(diǎn)
-連續測定小瓶傳熱系數Kv
-在初級干燥過(guò)程中連續測定批次平均產(chǎn)品溫度
-連續測定產(chǎn)品干層厚度
-連續測定產(chǎn)品阻力Rp
-連續測定產(chǎn)品的殘余水分
▲ 基于 TDLAS 的批次平均產(chǎn)品溫度測定
SP Scientific專(zhuān)業(yè)凍干機生產(chǎn)商
由SP Scientific公司提出的“Line of Sight”理念
目前TDLAS技術(shù)已率先由美國SP scientific公司應用到其凍干機產(chǎn)品中，在中試研發(fā)和生產(chǎn)型設備上同步使用這樣的技術(shù)可以很好的提升工藝的穩定性和批次的安全性，是一個(gè)強大且可靠的過(guò)程分析技術(shù)。更多信息可前往www.spscientific.com了解。
關(guān)于德祥
德祥科技是美國SP Scientific凍干機產(chǎn)品在中國的獨家代理，全權負責SP Scientific產(chǎn)品的技術(shù)咨詢(xún)，銷(xiāo)售，安裝和售后服務(wù)。
自1992年創(chuàng )辦以來(lái)，德祥就一直是科學(xué)儀器行業(yè)內頗受尊敬的優(yōu)質(zhì)供應商。我們熱忱地信仰，科學(xué)技術(shù)能為我們的客戶(hù)帶來(lái)高品質(zhì)的生活，為我們的市場(chǎng)、社會(huì )以及我們所存在的世界帶來(lái)價(jià)值。
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